De spännande probiotiska bakterierna


Olle Haglund, medicine doctor

Redan medicinens fader, Hippocrates (460fKr-371 fKr) hävdade att ”All sjukdom börjar i tarmen”. Intresset för tarmen och tarmbakterierna var dock länge mycket begränsat, särskilt inom skolmedicinen. De senaste åren har intresset ökat explosionsartat.1 Allt fler menar nu att många av våra sjukdomar startar i eller underhålls från tarmen.

Bidragande till detta har varit den snabba tekniska utvecklingen. Tills nyligen grundades kunskapen på vanlig odling av tarmbakterierna, något som bara kunde påvisa 20-30 % av dessa, främst stammar som Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria och Actinobacteria. Med hjälp av odlingsoberoende tekniker har man nu påvisat mer än 1000 olika bakterierarter i tarmen.

100 triljoner mikroorganismer i kroppen
Människan lever i ett mycket komplext ekosystem där vi lever i symbios med 100 triljoner mikroorganismer, främst bakterier, de flesta i magtarmkanalen. En triljon är en miljon miljarder! När vi föds är vår tarmslemhinna helt steril. Alla celler i kroppen, 100%, är våra egna.
Vid en vanlig förlossning får vi från mammans slida och underliv i oss mammans bakterier. Dessa och andra bakterier från omgivningen kommer den första levnadstiden att spridas i hela tarmslemhinnan. Snart kommer 90 % av tarmens celler att vara bakterier och andra mikroorganismer. Professor Lars Engstrand vid Karolinska institutet uttryckte det hela så här: ”Vi föds som 100% människa men dör som 10% människa!”.

Den tidiga uppbyggnaden av tarmbakterierna viktig
En optimal sammansättning av den gravida kvinnans tarmflora vid förlossningen är viktig. Detta ger en bra bakterieflora i slida och underliv som det nyfödda barnet får i sig. Användande av antibiotika av mamman veckorna innan förlossningen, exempelvis mot urinvägs- infektion, kan ha negativ effekt genom att slå ut många probiotiska bakterier.
Tiden för barnet i förlossningskanalen kan också ha betydelse. Mycket kort vistelse där kan ge försämrad tarmflora hos barnet. Det är viktigt att om möjligt föda barnet på normalt sätt och undvika kejsarsnitt. Barnet får snart i sig bakterier från mammans hud, området runt bröstvårtan, mjölkgångarna och moders- mjölken. Bröstmjölk har en rad positiva effekter som innehåller omega-3-fettsyrorna EPA, DPA och DHA, Immunglobulin A (IgA), den mättade fettsyran laurinsyra och bifidogena faktorer som 2-frukto-oligo-sackarid (2-FOS). Till detta kommer kontakt med vårdpersonal och tidig omgivning och snart alltmer kontakt med pappan. Uppväxt på landet med möte med olika husdjur och jordbruk gynnar också uppkomst av en bra tarmflora.

Följder av förlossning med kejsarsnitt

Vid förlossning med kejsarsnitt får inte barnet i sig mammans bakterier under passagen av slida och mammans underliv. Dessa barn har ett mindre antal tarmbakterier och ett minskat antal av Bifidobakterier och Bacteroides fragilis-gruppen och ett ökat antal Corynebakterier, Propionibakterier och Clostridium difficile. De flesta barn som fötts med kejsarsnitt löper enligt flera undersökningar ökad risk för magtarmproblem senare i livet (80 % ökad risk). Enligt vissa skulle detta kunna undvikas om dessa barn tidigt får tillförsel av goda probiotiska bakterier. Idag tillämpas på sjukhusen ofta en rutin att lägga det nyfödda kejsarsnittsbarnet en stund vid mammans sköte.
På grund av den tidiga syrerika miljön i det nyfödda barnets tarm kommer de tidiga invandrande bakterierna vara fakultativa anaeroba bakterier som proteobakterier. De kan både använda syre och vara utan syre med hjälp av jäsning. Dessa kommer att justera miljön genom att minska syrehalten. Detta kommer att tillåta successiv kolonisering av anaeroba mikroorganismer, som med-lemmar av genuset Actinobacteria och Firmicutes.
Under det första levnadsåret är bakterieuppsättningen i tarmen enkel och varierar starkt mellan olika individer och med tiden. Uppsättningen börjar alltmer stabiliseras och börjar likna den vuxna typen när barnet blivit 1-2 år. Därefter kan tarmfloran i stort endast ändras övergående. En god uppsättning av tarmbakterier kallas för symbios. En dålig uppsättning för dysbios. Dysbios är kopplat till en rad sjukdomar i tarmen, men ofta även i övriga kroppen.

Den viktiga tarmbarriären
Nya svenska mätningar har visat att tarmslemhinnan har en yta på cirka 64 m2, något som motsvarar en halv badmintonplan. Tarmslemhinnan exponeras fortlöpande för ett mycket stort antal främmande ämnen (antigener) från föda, kosttillskott, läkemedel och inte minst från många triljoner mikroorganismer. Förmågan att kontrollera upptaget av näring och många ämnen över tarmslemhinnan görs av tarmbarriären.
Tarmen har två motstridiga uppgifter: den skall ta upp näring ur födan vi äter, men samtidigt inte släppa igenom oönskade ämnen och mikroorganismer. Ämnen kan passera tvärs över tarmcellerna (transcellulär transport) eller mellan tarmcellerna (paracellulär transport). Den viktiga tarmbarriären utgörs av tarmslemhinnecellerna, ett slemlager (mukus) och täta kopplingar mellan tarmcellerna.
I barriärfunktionen deltar också antimikrobiella peptider, til exempel defensiner från Paneth-celler, sekretoriskt immunglobulin A (sIgA) och det mycket viktiga IAP (Intestinalt alkaliskt fosfatas) (se nedan och fig. 2). Den normala slemhinnan tillåter små mängder av antigena ämnen att passera för att hanteras av det medfödda och förvärvade immunförsvaret. Cirka 75 % av kroppens immunförsvar finns i tarmen.
En väl fungerande tarmbarriär har avgörande betydelse för skyddet mot många sjukdomar i tarmen och i övriga kroppen. Rubbningar i denna barriärfunktion bidrar till många sjukdomar genom att leda till s.k. läckande tarm av olika grad.2
Bland sjukdomar med läckande tarm märks: Irritabel tjocktarm (IBS), inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), glutenkopplade sjukdomar, autism, depression, myalgisk encefalomyelit (ME)/kroniskt trötthetssyndrom, övervikt och fetma, icke alkoholberoende fettlever, autoimmunitet som ledgångsreumatism, typ 1-diabetes och multipel skleros (MS), blodförgiftning/sepsis, med flera. Läckande tarm bidrar också till uppkomst av typ 2-diabetes, hjärtkärlsjukdom, psoriasis, böjveckseksem och cancer. Åtgärdande av den läckande tarmen är viktig vid förebyggande och behandling av alla dessa sjukdomar.
Kopplingen mellan tarmcellerna hålls samman av ett komplext nätverk av äggviteämnen.3 Dessa ämnen är kopplade till ett cellskelett med det glatta muskelämnet aktin-myosin som kan hålla ihop alternativt sära på närliggande tarmceller med mindre eller större tarmläckage som följd.
Ämnen från sjukdomsframkallande bakterier kan rubba omsättningen av dessa äggviteämnen något som kan leda till läckande tarm. Aktuell forskning har visat att ämnen från mindre goda tarmbakterier kan bidra till läckande tarm genom rubbning av en viss epigenetisk mekanism (HDAC3; Histon-deacetylas-3).
Ett mycket viktigt ämne som kan leda till läckande tarm är lipopolysackarid (LPS)/endotoxin från döda gramnegativa bakterier. Mängden av LPS måste hållas på en väl kontrollerad nivå för att undvika inflammation i tarmen och läckande tarm. Aktuell forskning visar att detta kontrolleras av ett viktigt ämne vid namn IAP (Intestinalt alkaliskt fosfatas) som bildas av tarmcellerna. IAP avgiftar LPS genom att ta bort dess fosfatgrupp.
Alkoholmissbruk och mycket hård fysisk träning kan också leda till läckande tarm.
Mätning av läckande tarm kan göras med en ELISA-metod för zonulin i blod eller avföring och mätning av LPS/endotoxin i blodet. Man kan före och efter behandling av läckande tarm mäta kvoten i blod, urin eller saliv mellan ett större ämne som normalt inte passerar tarmväggen (laktulos) och ett ämne som normalt passerar (mannitol eller rhamnos). Det finns nu som ett kit för mätning i saliven. Genom att göra s.k. levande blodanalys går det också att avgöra om det föreligger läckande tarm.
Behandling av läckande tarm kan ske på många sätt: Normalisering av tarmbakterierna med bra probiotikapreparat/mjölksyrade grönsaker och tillförsel av fibrer, bönor och resistent stärkelse (potatismjöl), som ökar bildningen av korta fettsyror som smörsyra. Aminosyran L-glutamin, magnesium, zink, N- acetylcystein, antioxidanten quercetin och den ayervediska örten berberin hjälper också till.4
Det görs försök att tillföra eller öka bildningen av ovan nämnda IAP (Intestinalt alkaliskt fosfatas). En speciell kost, GAPS-kosten (Gut And Psychology Syndrome) har också visat sig vara effektivt vid många tillstånd.5

Samarbete mellan tarmbakterier och tarmväggen
Det föreligger ett komplext samarbete mellan tarmbakterier och tarmväggen. Detta styrs av ämnen bildade från goda och sämre tarmbakterier. En viktig del av detta går genom epigenetiska mekanismer. Epigenetik är idag ett av de allra hetaste forskningsområdena inom medicinen. Epigenetisk påverkan av arvsmassan DNA är sådant som styr uttrycket av generna utan att påverka bokstavskoderna i den genetiska koden.
DNA-tråden är virad runt ett äggvitekomplex med åtta runda äggviteämnen kallade histoner. Genom påkoppling eller bortkoppling av små kemiska grupper, som metylgrupper och acetylgrupper på DNA:t och histonerna, styr epigenetiken uttrycket av DNA. Detta styrs av speciella enzymer. En viktig sådan grupp av enzymer tar bort acetylgrupper från histonerna som DNA-spiralen är lindad runt. De kallas för HDAC (Histon-deacetylaser).
En viktig sådan är HDAC3. Ämnen från bra tarmbakterier kan genom att stimulera HDAC3 täta tarmväggen och motverka läckande tarm, minska skada och inflammation i tarmen, minska celldelning av tarmcellerna och öka antalet skyddande Paneth-celler.6 Ämnen bildade från sämre tarmbakterier har motsatta effekter (se figur 1.)

IAP, Intestinalt alkaliskt fosfatas, ett nyckelämne för frisk tarm
De flesta bakterier i tarmen, både de som är naturligt förekommande och de som är sjukdomsframkallande är s.k. gramnegativa. Exempel är Enterobacter, Escherichia, Pseudomonas, Salmonella, Shigella och Legionella. Det yttersta skiktet av gramnegativa bakterier innehåller ämnet lipopolysackarid (LPS), även kallat endotoxin. När dessa bakterier dör frisätts LPS till tarmkanalen.
Det är viktigt att mängden LPS hålls på en kontrollerad låg nivå. I annat fall kan det framkalla inflammation i tarmen, leda till läckande tarm och passage av LPS in i blodet. Där kan det orsaka blodförgiftning (sepsis) och kritisk, livshotande sjukdom, men det kan också utlösa och underhålla en rad inflammatoriska tillstånd i kroppen. LPS verkar inflammatoriskt särskilt genom att aktivera TLR4 (Toll- liknande receptor -4) på immunceller. Detta leder till bildning av inflammatoriska signalämnen (cytokiner) som typ 1-interferoner.
Som försvar mot LPS frigörs från tarmcellerna ett mycket viktigt ämne vid namn IAP (Intestinalt alkaliskt fosfatas). De senaste åren har det exploderat med ny kunskap om IAP:s stora betydelse för hälsa i tarmen men också för hela kroppen.7,8

Bildningen av IAP påverkas av kosten
Dålig näring till barnet runt förlossningen programmerar bildningen av IAP på ett negativt sätt. Detta kan bidra till ökad risk för olika sjukdomar senare i livet.
En rad ämnen i kosten har visat sig öka bildningen av IAP. Hit hör kalcium, vitamin K1 och K2, mättade och medellånga fettsyror, olika bioaktiva växtämnen som svartpeppar, rödpeppar, ingefära, piperin och capsaicin. Effekten av omega-3-fettsyror är oklar.
Djurförsök har visat att probiotiska preparat också kan stimulera bildningen av IAP.

Det viktiga samarbetet mellan fibrer och probiotika
Att det är mycket viktigt att äta fibrer har vi känt till i många år. Det är dock först de senaste åren som man närmare börjat förstå varför. En viktig förklaring är att fibrer och resistent stärkelse omvandlas av vissa probiotiska bakterier i tjocktarmen till kortkedjiga fettsyror, främst smörsyra.
Fibrer är dåligt definierat begrepp, men kan beskrivas som alla kolhydrater som inte bryts ner i tunntarmen. Livsmedelsverket rekommenderar cirka 25-35 gram fibrer per dag. I Sverige och stora delar av världen är intaget mycket mindre.
Kortkedjiga fettsyror med 2-6 kolatomer, särskilt smörsyra, bildade från fibrer och resistent stärkelse genom jäsning, har en rad positiva effekter i tarmen.
Smörsyra stimulerar förekomst av goda probiotiska bakterier i tarmen, något som minskar antalet sämre tarmbakterier genom att hindra utbredning av dessa. Fettsyran förstärker tarmväggens barriärfunktion, delvis genom att öka bildningen av slemlagret (mukus).
De korta fettsyrorna har flera antiinflammatoriska effekter, bland annat genom att stimulera bildning av viktiga regulatoriska T-celler (Treg) och sekretoriskt Immunglobulin A (sIgA) och hämma Nucleus Factor k B, en nyckelsubstans bakom inflammation.
Stimuleringen av Treg förbättrar den immunologiska toleransen. Smörsyra aktiverar s.k. inflammasomer som leder till ökad bildning av Interleukin 18 med ökad integritet av tarmslemhinnan. Smörsyra har också positiv effekt på tarmrörelserna (peristaltiken) och smärtupplevelsen. Det har också positiv effekt på fetma, insulinkänslighet och järnupptag.
Probiotiska bakterier med särskild hög bildning av smörsyra är Clostridium leptum, Roseburia-arter, Faecalibacterium prausnitzi och Coprococcus-arter.9 För sin funktion behöver de adekvata nivåer av magnesium.
De kortkedjiga fettsyrornas förmåga att påverka särskilt tarmen beror på två viktiga mekanismer. Den första gäller deras direkta hämning av histon-deacetylaser. Speciellt smörsyra och propionsyra fungerar som hämmare av HDAC (Histon-deacetylas-inhibitor; HDACi). Den andra mekanismen är signalering genom G-protein-kopplade receptorer, särskilt GPR109a.
En mycket aktuell artikel har i svensk översättning titeln: GPR109a: Den saknade länken mellan mikrobiomet och god hälsa?10
Epigenetiska förändringar är som nämnts sådana som påverkar genuttrycket utan att ändra arvsmassans genetiska kod. Epigenetiken är idag en revolution inom medicinen.
Stimulering av GPR109a stimulerar tarmcellerna att bilda Interleukin-18 som hämmar inflammation i tjocktarmen. Sammantaget har de många viktiga antiinflamma- toriska mekanismer.

Spännande effekter av potatismjöl
Potatis består till stor del av stärkelse. Det bryts ner i tunntarmen till särskilt druvsocker/glukos. Vid tillverk- ning av potatismjöl har stärkelsen omvandlats till så kallat resistent stärkelse. Denna bryts inte ner i tunntarmen utan når oförändrad till tjocktarmen där den av särskilda probiotiska bakterier omvandlas till kortkedjiga fettsyror, särskilt ovan nämnda ättiksyra, smörsyra och propionsyra.
Smörsyra har ovan nämnda effekter. Dessutom kan de påverka hormonnivåer i kroppen som GLP-1 (Glukagon-liknande peptid-1) som i sin tur har effekt på blodsockerreglering och insulinkänslighet.
Detta kan ha positiva effekter på blodsockret, särskilt hos personer med typ 2-diabetes. Helst skall man använda kravmärkt potatismjöl. I praktiken rör man ner ett par matskedar potatismjöl i kallt vatten och dricker det. För att undvika gasbildning kan man börja med mindre mängd.

Ny svensk fiberstudie
I en intressant svensk studie deltog 46 kvinnor i åldern 50-73 år.11 De hade ett BMI på 25-33, men var i övrigt friska. Studien pågick i 12 veckor med tre undersöknings- perioder. Under de 4 första veckorna åt alla en matsedel baserad på Nordiska näringsrekommendationer. Därefter kom en fyra veckors utsköljningsperiod.
Till sist genomfördes 4 veckor med en kost baserad på NMR, men med 85 g bruna bönor, och/eller kikärtor, 60 g kokta, hela eller hackade korngryn samt 200 g bröd innehållande en hög andel kornkärnor.
Den inledande och den avslutande kosten följde båda NMR och hade samma fiberinnehåll. I böngruppen sågs jämfört med kontrollgruppen sänkt blodtryck (särskilt det diastoliska), sänkt total- och LDL-kolesterol, sänkt ApoB och gammaGT, sänkning av Framinghams s.k. riskkvot och ökad jäsningseffekt (fermentation) i tjocktarmen mätt som ökad mängd vätgas i utandningsluften.
Det finns en hel del forskning som visar på positiva effekter av fibertillförsel. En systematisk analys och metaanalys visade på effekt på total dödlighet.12 En annan metaanalys visade effekt av fiberintag på dödlighet av alla orsaker.13 Ytterligare en metaanalys har visat att tillförsel av fibrer vid typ 2-diabetes minskar fasteblodsockret och HbA1c.14

Olle Haglund är medicine doktor och kan nås på: olle@medhag.com

Referenser

1. Haglund O. Probiotika – den okända faktorn för fysisk och psykisk hälsa. Paulúns Förlag. ICVE, 2012.
2. Haglund O. Den viktiga tarmbarriären – läckande tarm mycket vanligt. Medicinsk Access 2008;nr 1: 2-7.
3. Liang GH et al. Molecular aspects of tight junction barrier function. Current Opin Pharmacol 2014;19:84-89.4. Chen C et al. Effects of berberine in the gastrointestinal tract – A review of actions and therapeutic implications. The American J of Chinese Medicine 2014;42:1053-1070.
5. Campbell-McBride N. Gut and psychology syndrome: Natural treatment for autism, ADD/ADHD, dyslexia, dyspraxia, depression, schizophrenia. 2010.
6. Alenghat T et al. Histone deacetylase 3 coordinates commensal-bacteria- dependent intestinal homeostasis. Nature 2013;504:153-157.
7. Lallès J-P. Intestinal alkaline phosphatase: novel functions and protective effects. Nutrition Reviews 2014;72:82-84.
8. Estaki M et al. Interplay between intestinal alkaline phosphatase, diet, gut microbes and immunity. World Journal of Gastroenterology 2014;20:15650-5656.
9. Tan J et al. The role of short-chain fatty acids in health and disease. Advances in Immunology 2014;121:91-119.
10. Jobin C. GPR109a: The missing link between microbiome and good health? Immunity 2014;40:8-10.
11. Tovar J et al. Combining functional features of whole-grain barley and legumes for dietary reduction of cardiometabolic risk: a randomized cross-over intervention in mature women. British J Medicine 2014;111:706-714.
12. Kim Y et al. Dietary fiber intake and total mortality: A metaanalysis of prospective cohort studies. Am J Epidemiol. 2014:180:565-573.
13. Yang Y et al. Association between dietary fiber and lower risk of all- cause mortality: A metaanalysis of cohort studies. Am J Epidemiol. 2015;181:83-91.
14. Post RE et al. Dietary fiber for the treatment of typ 2-diabetes mellitus: A meta-analysis. J. Am Board Fam Med. 2012;180:16-23.

Tillbaka till Artikelindex>>